藥物的開發(fā)和生產(chǎn)是一個嚴(yán)格且漫長的過程，其技術(shù)進(jìn)步和迭代非常緩慢。尤其是作為占據(jù)藥物市場半壁江山的固體制劑，100多年來一直沒有出現(xiàn)顛覆性技術(shù)。

2015年全球第一款3D打印藥物獲美國FDA批準(zhǔn)上市，標(biāo)志著3D打印這種新興技術(shù)正式進(jìn)入藥物開發(fā)和生產(chǎn)領(lǐng)域，并獲得監(jiān)管部門的認(rèn)可。中國的新銳醫(yī)藥科技公司三迭紀(jì)運用3D打印原理，開發(fā)了MED 3D 打印這種全新的、普遍適用于固體制劑的制劑開發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)，實現(xiàn)了藥物釋放控制的程序化、制劑開發(fā)的數(shù)字化以及藥物生產(chǎn)的連續(xù)化和智能化，使得制劑開發(fā)更快、藥物療效更優(yōu)、生產(chǎn)質(zhì)量更好。在全球醫(yī)藥創(chuàng)新者的共同努力下，傳統(tǒng)制藥行業(yè)工業(yè)4.0時代的大幕正在開啟，一個智能制藥的新時代即將到來。

3D打印技術(shù)概況

3D打印技術(shù)(Three Dimension Printing，3DP) 也稱為增材制造技術(shù)(Additive Manufacturing, AM)，它的理念起源于19世紀(jì)末美國的照相雕塑和地貌成形技術(shù)，直到上世紀(jì)80年代末由麻省理工學(xué)院開發(fā)才有了雛形。3D打印技術(shù)是根據(jù)計算機(jī)輔助設(shè)計(CAD)或斷層掃描(CT)設(shè)計三維立體數(shù)字模型，在電腦程序控制下，采用“分層打印，逐層疊加”的方式，通過金屬、高分子、黏液等可黏合材料的堆積，快速而精確地制造具有特殊外型或復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的物體。

3D打印技術(shù)在機(jī)械制造、航空航天、建筑工程、醫(yī)學(xué)工程及珠寶飾品等領(lǐng)域已得到廣泛應(yīng)用。按照 美 國 材 料 與 試 驗 協(xié) 會（ASTM）F42增材制造技術(shù)委員會的分類標(biāo)準(zhǔn), 3D打印技術(shù)可分為7類：材料擠出成型技術(shù)（Material Extrusion）、粘合劑噴射成型技術(shù)（Binder Jetting）、材料噴射成型技術(shù)（Material Jetting）、粉末床熔融成型技術(shù)（Powder Bed Fusion）、光聚合固化技術(shù)（VAT Photopolymerization）、定向能量沉積技術(shù)(Directed Energy Deposition)和薄膜層積技術(shù)（Sheet Lamination）。

藥物3D打印技術(shù)

藥物3D打印是近年來一個新興的技術(shù)領(lǐng)域。1996年，麻省理工學(xué)院的Michael Cima教授首次報道了粉末粘結(jié)3D打印技術(shù)可應(yīng)用于制藥。之后，3D打印技術(shù)相比傳統(tǒng)制劑技術(shù)，以其在產(chǎn)品設(shè)計復(fù)雜度、個性化給藥和按需制造等幾個方面的優(yōu)勢，吸引了不少藥物公司和研究機(jī)構(gòu)對此進(jìn)行探索。其中材料擠出成型技術(shù)、粘合劑噴射成型技術(shù)、材料噴射成型技術(shù)、粉末床熔融成型技術(shù)和光聚合固化技術(shù)這5種3D打印技術(shù)都被嘗試應(yīng)用于制藥。

表1 藥物3D打印技術(shù)特點及適用劑型

注：藥物3D打印技術(shù)的英文全稱和縮寫：熔融沉積成型（Fused Deposition Modeling, FDM），熱熔擠出沉積（Melt Extrusion Deposition, MED），直接粉末擠出（Direct Powder Extrusion, DPE），熔融滴注成型（Melt Drop Deposition, MDD），半固體擠出（Semi-Solid Extrusion, SSE），按需噴墨打?。―rop-on-demand, DOD），粉末粘結(jié)（Powder Binding, PB）,選擇性激光燒結(jié)（Selective Laser Sintering, SLS），光固化成型（Stereolithography, SLA）。

圖1 部分用于制藥的3D打印技術(shù)原理圖

1. 材料擠出成型

得益于良好的微觀控制與空間設(shè)計能力，材料擠出成型技術(shù)可通過構(gòu)建復(fù)雜的幾何形狀與內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)對藥物釋放的控制。

作為最普及的3D打印技術(shù)之一，熔融沉積成型（FDM）憑借設(shè)備成本低、操作靈活等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于藥物3D打印研究中，但也暴露出不少的缺點。

1） 可選材料少。FDM 3D打印需要預(yù)先制備含藥線材，所制備的線材需要有適合的機(jī)械強(qiáng)度和彈性，避免打印過程中發(fā)生彎曲或破碎影響打印質(zhì)量和精度，對藥用原料和輔料的選擇有較大限制。

2）處方開發(fā)時間長?？芍苯又苽渚€材的藥用輔料種類少，一般需要通過加入增塑劑或其他輔料改善線材的機(jī)械強(qiáng)度和彈性，會耗費大量時間用于含藥線材的處方開發(fā)和優(yōu)化。

3）不利于連續(xù)化和規(guī)?；a(chǎn)。線材制備和打印分步完成， 單臺FDM的生產(chǎn)速率和產(chǎn)能僅能實現(xiàn)每天制備150片左右。

4）藥物打印精度差。FDM±10%左右的打印誤差（質(zhì)量偏差）較難滿足藥物制劑產(chǎn)品精度要求和生產(chǎn)穩(wěn)定性需求。

5）使用商用FDM打印機(jī)難以實現(xiàn)復(fù)雜的制劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)。多數(shù)商用FDM打印機(jī)只配備單個打印頭使用單一材料，很難滿足制劑設(shè)計上使用多種材料構(gòu)建藥片內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)的需求。對單一材料構(gòu)建的藥物劑型，研究人員只能通過改變藥片打印填充密度和藥片的表面積/體積比等方式來調(diào)節(jié)釋放速率，復(fù)雜的釋放方式幾乎無法實現(xiàn)?；蛘邔DM和注塑成型等其他制備手段結(jié)合，借此實現(xiàn)稍復(fù)雜的藥物控制釋放的概念研究。這樣的制備手段構(gòu)建的3D打印藥物對釋放控制的靈活性和精度不高，技術(shù)也很難真正應(yīng)用于藥物產(chǎn)品的開發(fā)。

這些缺陷阻礙了FDM技術(shù)真正應(yīng)用到制劑產(chǎn)品開發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)上，正如默沙東3D打印藥物首席科學(xué)家Adam Procopio在“3D打印藥物制劑的機(jī)遇與挑戰(zhàn)”一文中所說，找到解決上述缺陷的技術(shù)方案，包括開發(fā)一種全新的3D打印技術(shù)來替代FDM，已經(jīng)成為3D打印藥物行業(yè)的下一個突破點。

同樣基于材料擠出的原理，為了更好地適用于制藥，熱熔擠出沉積（MED）、直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）這3種新的3D打印技術(shù)應(yīng)運而生。

和FDM相比，直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）通過使用粉末原料減少了在材料選擇上的限制，同時也避免了冗繁的含藥線材處方開發(fā)過程。直接粉末擠出（DPE）可實現(xiàn)僅用8克粉末打印藥片，充分體現(xiàn)了3D打印在按需生產(chǎn)上的靈活性。但直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）這兩種技術(shù)需要通過研磨粉碎或制粒等前置步驟預(yù)混藥物原料和輔料，較難實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)。熔融滴注成型（MDD）也存在清洗困難、難以批量放大生產(chǎn)的問題。從打印精度來說，這兩種藥物3D打印技術(shù)與FDM相當(dāng)，所報道的藥物打印的質(zhì)量偏差大部分都在±10%以上。而熱熔擠出沉積（MED）技術(shù)則根據(jù)高分子藥用輔料的特征為藥物領(lǐng)域的應(yīng)用量身定制，在工程學(xué)上也是完全按照MED的工藝對設(shè)備進(jìn)行設(shè)計和研制。

圖2 MED 3D打印原理圖

如圖2所示，MED 3D打印可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動的半固體，通過精密的擠出機(jī)構(gòu)，以及對材料溫度和壓力的準(zhǔn)確控制，將含藥熔融體以高精度擠出，層層打印成型，制備成預(yù)先設(shè)計的三維結(jié)構(gòu)藥物制劑。整個工藝過程無需制備線材，也沒有二次加熱。并且，比直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）有優(yōu)勢的是，MED使用混勻擠出裝置，可有效實現(xiàn)原料藥和輔料粉末的混合、熔融和輸送，為連續(xù)化進(jìn)料和打印提供了可能。獨特的精密擠出裝置可實現(xiàn)高精度打印，可將藥片質(zhì)量偏差控制在±1%以下。多個打印站（對應(yīng)多種不同物料）協(xié)同打印和打印頭陣列等創(chuàng)造性的工程學(xué)技術(shù)手段，實現(xiàn)了隨心所欲地利用多材料構(gòu)建藥物復(fù)雜的內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)，以及高效率、高通量的規(guī)?；a(chǎn)，解決了前述幾種材料擠出原理3D打印技術(shù)在藥物制備上的所有缺點。迄今，MED是固體制劑領(lǐng)域最普適和最具臨床應(yīng)用價值的3D打印藥物技術(shù)。

2. 粘合劑噴射成型

粘合劑噴射成型技術(shù)以粉末粘結(jié)打?。≒B）為代表，它是最早被應(yīng)用到制藥領(lǐng)域的3D打印技術(shù)，已經(jīng)成功實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。粉末粘結(jié)生產(chǎn)過程中沒有加熱，可用于制備熱穩(wěn)定性差的藥物，并能實現(xiàn)非常高的載藥量，尤其適用于高劑量、需要快速起效的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病類藥物。粉末粘結(jié)打印的藥片具有疏松多孔的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，在遇水后數(shù)秒內(nèi)快速崩解，有助于提升吞咽困難的老年患者和兒童患者的服藥順應(yīng)性。

然而，受限于粉末粘結(jié)的原理，它在藥物釋放和產(chǎn)品生產(chǎn)上仍存在諸多缺陷。只能使用單一組分的材料，在產(chǎn)品設(shè)計上缺乏靈活性，較難實現(xiàn)復(fù)雜的藥物釋放或藥物復(fù)方。在工藝上需要預(yù)制均勻分布且流動性較好的藥物和輔料混合粉末，在粉塵控制上難度高、程序復(fù)雜，生產(chǎn)完成后需進(jìn)行除粉和粉末回收，并對藥片進(jìn)行干燥處理。因為藥片由粘合劑粘接成型，內(nèi)部多孔，藥片外表較粗糙且容易破碎，包裝要求高，且不便于運輸。

3. 粉末床熔融成型

可應(yīng)用于制備藥物的粉末床熔融成型技術(shù)主要是選擇性激光燒結(jié)（SLS）。與粉末粘結(jié)3D打印類似，選擇性激光燒結(jié)（SLS）在工藝上需要預(yù)制含藥和激光吸收劑的粉末，并在后期進(jìn)行除粉和粉末回收，與粉末粘結(jié)有相似的挑戰(zhàn)。SLS在藥物制劑內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)設(shè)計上也不具備靈活性，但激光掃描速度可影響含藥粉末吸收光能量后的熔融程度，繼而影響打印出的藥片的緊實度，可通過此手段一定程度上實現(xiàn)對藥物釋放速率的控制。目前應(yīng)用于藥物3D打印的SLS打印機(jī)多為單激光束，逐點熔融逐層堆積成型的過程限制了SLS在藥物規(guī)?；a(chǎn)上的應(yīng)用。

4. 材料噴射成型

按需噴墨打?。―OD）是主要的用于藥物3D打印的材料噴射成型類技術(shù)，可將微小液滴高頻噴射到打印平臺上或載體結(jié)構(gòu)中堆積成型。按需噴墨打?。―OD）可用于制備脂質(zhì)遞藥系統(tǒng)，改善藥物的溶解度和口服生物利用度，也可用于傳統(tǒng)制藥工藝比較困難的極低劑量規(guī)格藥物生產(chǎn)。但它在材料選擇上有一定限制，一般只能采用低黏度的藥用輔料。受限于打印原理，按需噴墨打印速度較慢，限制了它在3D打印藥物上的進(jìn)一步應(yīng)用。這一缺陷未來有望通過陣列式噴墨打印的方式得以改善。

5. 光聚合固化技術(shù)

光固化成型（SLA）也有少量應(yīng)用于3D打印藥物探索性研究的案例。多數(shù)光聚合樹脂的單體具有毒性，需要在打印完成后與藥片分離并清除干凈。而且，可作為藥用輔料的光聚合樹脂種類非常有限。同時，光聚合反應(yīng)產(chǎn)生的自由基容易與藥物發(fā)生反應(yīng)。這些缺點都限制了此技術(shù)應(yīng)用于3D打印制藥。

全球藥物3D打印技術(shù)的研究和開發(fā)現(xiàn)狀

1996年，麻省理工學(xué)院的粉末粘結(jié)3D打印技術(shù)（PB）在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用授權(quán)給美國新澤西的公司Therics，從此全球第一家3D打印藥物公司誕生了。Therics基于粉末粘結(jié)的技術(shù)原理，著手開發(fā)藥物3D打印技術(shù)TheriForm。因為技術(shù)開發(fā)的高難度和長周期，Therics并沒有成功實現(xiàn)PB在制藥行業(yè)的產(chǎn)業(yè)化。

2003年，3D打印藥物專業(yè)公司Aprecia成立， 他們重新許可了PB技術(shù)用于制藥的權(quán)利。根據(jù)PB技術(shù)的原理，Aprecia公司歷經(jīng)近10年，成功開發(fā)了可大規(guī)模生產(chǎn)的ZipDose制藥技術(shù)。2015年7月31日，Aprecia使用ZipDose技術(shù)開發(fā)的第一款3D打印藥物產(chǎn)品Spritam獲得美國FDA批準(zhǔn)，標(biāo)志著3D打印作為一種新興制藥技術(shù)獲得美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，也掀起了一輪3D打印藥物研究的熱潮。

FDA于2014年成立的旨在幫助和鼓勵醫(yī)藥行業(yè)實施創(chuàng)新技術(shù)的新興技術(shù)小組（Emerging Technology Team, ETT）也參與了產(chǎn)品審批，保障了使用全新制藥技術(shù)的Spritam產(chǎn)品順利獲批。

盡管理論上可用于制藥的3D打印技術(shù)有多種，但每一種原理都要為滿足制藥要求和藥品法規(guī)而開發(fā)專用的技術(shù)。專用技術(shù)開發(fā)的過程涉及多個環(huán)節(jié)，包括專用3D打印藥物設(shè)備的整機(jī)設(shè)計和制造，為制藥工藝和藥物劑型設(shè)計所進(jìn)行的輔料研究，以及為藥物三維結(jié)構(gòu)劑型的釋放機(jī)制進(jìn)行體內(nèi)外研究和驗證。因此，專用技術(shù)的開發(fā)需要工程學(xué)、材料學(xué)和藥學(xué)等諸多專業(yè)學(xué)科人才的通力合作。在每一個技術(shù)方向，這幾個學(xué)科真正可以借鑒的前期研究成果都很有限，都需要從頭開始搭建科學(xué)的研究體系，進(jìn)行系統(tǒng)的研究工作和技術(shù)開發(fā)，并通過學(xué)科間的協(xié)作和每個學(xué)科取得的階段性研究成果，來相互影響和推進(jìn)技術(shù)的進(jìn)步和成熟。專有技術(shù)實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的過程，還會涉及3D打印技術(shù)的規(guī)模化生產(chǎn)，這在整個3D打印領(lǐng)域都處于早期探索的階段，沒有成熟的可借鑒的模式。專有技術(shù)開發(fā)成熟后，還需要通過產(chǎn)品的注冊申報來和法規(guī)部門合作，共同制定新技術(shù)的法規(guī)和指南。

藥物3D打印領(lǐng)域雖然面對一個高達(dá)數(shù)千億美元的固體制劑藍(lán)海市場，但專有技術(shù)的開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化需要大量的時間和資金，更需要極強(qiáng)的創(chuàng)新創(chuàng)造能力，還需要領(lǐng)域內(nèi)出現(xiàn)領(lǐng)軍型企業(yè)，來走通技術(shù)開發(fā)、產(chǎn)品開發(fā)、法規(guī)注冊的道路，并實現(xiàn)商業(yè)化的成功。目前，全球3D打印藥物行業(yè)仍處于萌芽期。從3D打印藥物的全球格局（圖3）來看，3D打印藥物公司和活躍研究機(jī)構(gòu)主要分布在歐洲、美國和中國，按照技術(shù)成熟度及應(yīng)用方向可分為藥物產(chǎn)品商業(yè)化開發(fā)、個性化給藥以及早期概念研究這3類。

圖3 3D打印藥物全球格局

1. 藥物3D打印產(chǎn)品商業(yè)化開發(fā)

全球范圍內(nèi)將3D打印技術(shù)應(yīng)用到藥物產(chǎn)品商業(yè)化開發(fā)階段的只有兩家公司，美國的Aprecia和中國的三迭紀(jì),他們都是3D打印藥物專業(yè)公司。在這個方向進(jìn)行探索的還包括美國默沙東和德國默克兩家大型跨國藥企。

表2 3D打印藥物產(chǎn)品商業(yè)化開發(fā)方向的公司

1）Aprecia

作為3D打印藥物領(lǐng)域的開創(chuàng)者之一，Aprecia在2003年成立伊始就確立了把先進(jìn)的3D打印藥物技術(shù)應(yīng)用到藥物產(chǎn)品開發(fā)，并實現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)的目標(biāo)。2007年Aprecia根據(jù)麻省理工學(xué)院的粉末粘結(jié)3D打印技術(shù)（PB）開發(fā)出了ZipDose制藥技術(shù)的雛形，并在接下來的4-5年完善了這項技術(shù)，開發(fā)出規(guī)模化滿足GMP要求的藥物生產(chǎn)系統(tǒng)，實現(xiàn)了10萬片/天的藥物生產(chǎn)。首款抗癲癇藥物產(chǎn)品Spritam（左乙拉西坦）于2015年獲批上市后，雖然掀起了3D打印藥物的研究熱潮，但由于活性藥物成分左乙拉西坦的商業(yè)競品較多，在市場上反響平平。之后，Aprecia根據(jù)自身的技術(shù)優(yōu)勢，轉(zhuǎn)型成為一家藥物制劑技術(shù)平臺公司，在商業(yè)模式上以新藥產(chǎn)品合作開發(fā)和生產(chǎn)為主，與大型跨國藥企和生物技術(shù)公司開展全球化商業(yè)合作。

在技術(shù)上，Aprecia則尋求進(jìn)一步的突破，通過研發(fā)吸塑包裝內(nèi)打?。↖n-Cavity Printing）的新一代ZipDose 3D打印技術(shù)，提升產(chǎn)品設(shè)計和生產(chǎn)的靈活性，并通過打印前對含藥粉末顆粒的包衣“預(yù)加工”，為開發(fā)和生產(chǎn)緩控釋藥物創(chuàng)造了可能。在設(shè)備上，Aprecia基于Zipdose的原理，開發(fā)了一系列具有不同產(chǎn)能的GMP 3D 打印設(shè)備，可用于藥物產(chǎn)品的早期開發(fā)以及孤兒藥產(chǎn)品的按需生產(chǎn)。2020年底，Aprecia和美國橡樹嶺國家實驗室達(dá)成了長期戰(zhàn)略合作，期望通過合作實現(xiàn)對ZipDose 3D打印生產(chǎn)設(shè)備的升級，進(jìn)一步拓展ZipDose技術(shù)在藥物3D打印領(lǐng)域的應(yīng)用。

2）三迭紀(jì)（Triastek）

南京三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司（以下簡稱“三迭紀(jì)”，英文名Triastek）在2015年7月成立于中國南京，由具有中美兩國創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷的成森平博士與美國制劑界專家和教育家李霄凌博士聯(lián)合創(chuàng)立。三迭紀(jì)致力于建設(shè)全新的3D打印藥物技術(shù)平臺，全球首創(chuàng)了MED 3D打印藥物技術(shù)，開發(fā)了從藥物劑型設(shè)計、數(shù)字化產(chǎn)品開發(fā)，到智能制藥全鏈條的專有3D打印技術(shù)平臺。這種新興技術(shù)顛覆了傳統(tǒng)固體制劑的開發(fā)和生產(chǎn)方式，以及藥物傳遞方式。

通過獨特的藥物制劑內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)設(shè)計，MED可精準(zhǔn)地實現(xiàn)藥物釋放時間、部位和速率的程序化控制，還可對藥物釋放方式進(jìn)行靈活組合，能夠解決現(xiàn)有制劑技術(shù)無法解決的問題，為滿足各種臨床需求提供豐富的產(chǎn)品設(shè)計手段。開創(chuàng)的“劑型源于設(shè)計（Formulation by Design, 3DFbD）”的數(shù)字化制劑開發(fā)方法，變革了傳統(tǒng)試錯型制劑開發(fā)方式，可大幅提高新藥產(chǎn)品開發(fā)的效率和成功率，降低開發(fā)時間和成本。三迭紀(jì)所研制的連續(xù)化和智能化MED 3D打印藥物產(chǎn)線，制劑生產(chǎn)一次成型，通過過程分析技術(shù)（PAT）實時控制質(zhì)量，在產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)成本上均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)制劑，這種數(shù)字化的生產(chǎn)過程將變革藥企的生產(chǎn)管理模式和法規(guī)的監(jiān)管方式。

2020年4月，MED 3D打印技術(shù)在美國FDA新興技術(shù)組（ETT）立項，ETT認(rèn)為這是一種全新的調(diào)控釋放的固體制劑生產(chǎn)手段，并對這種全自動的集成過程分析技術(shù)（PAT）和反饋控制的工藝創(chuàng)新高度認(rèn)可。2021年1月，三迭紀(jì)用MED 3D打印技術(shù)開發(fā)的首個藥物產(chǎn)品T19獲得美國FDA的新藥臨床批準(zhǔn)（IND），該產(chǎn)品是全球第二款向美國FDA遞交IND的3D打印藥物產(chǎn)品，也是中國首個進(jìn)入注冊申報階段的3D打印藥物產(chǎn)品。這是3D打印技術(shù)在全球制藥領(lǐng)域的重大突破。

三迭紀(jì)改變了3D打印母技術(shù)和專利集中在歐美國家的局面。經(jīng)過五年的技術(shù)開發(fā)，三迭紀(jì)已成為全球3D打印藥物領(lǐng)域?qū)＠季肿钔暾蜕暾垟?shù)量最多的機(jī)構(gòu)。專利申請涵蓋藥物三維結(jié)構(gòu)劑型設(shè)計、3D打印藥物專有設(shè)備和3D打印數(shù)字化藥物開發(fā)方法3大類19個專利家族113項專利申請，核心專利在中國、美國、歐洲和日本等主要醫(yī)藥市場國家均有布局。

除了Aprecia和三迭紀(jì)之外，Merck KGaA（德國默克）和Merck（美國默沙東）也開始布局和嘗試使用3D打印技術(shù)開發(fā)可商業(yè)化的藥物產(chǎn)品，目前兩家公司都處于使用3D打印技術(shù)加速藥物產(chǎn)品早期開發(fā)的階段。

3）Merck KGaA（德國默克）

Merck KGaA（德國默克）于2020年2月宣布，計劃使用粉末床熔融3D打印技術(shù)開發(fā)和生產(chǎn)藥物用于臨床試驗，并與全球最大的選擇性激光燒結(jié)（SLS）3D打印設(shè)備制造商德國EOS旗下的AMCM簽訂了合作協(xié)議，開發(fā)規(guī)?；幱?D打印設(shè)備用于商業(yè)化生產(chǎn)，預(yù)估在未來可實現(xiàn)10萬片/天的產(chǎn)能。與傳統(tǒng)制藥技術(shù)相比，默克認(rèn)為3D打印技術(shù)能夠提供快速靈活的方法來生產(chǎn)具有不同成分、劑量或釋放特性的藥物配方，簡潔的生產(chǎn)工藝可以讓藥片制造變得更快、更便宜，不僅可以加速新藥產(chǎn)品的研發(fā)，也可以有效節(jié)約成本昂貴的原料藥在處方開發(fā)階段的消耗。

另一方面，德國默克的藥用輔料公司也使用FDM 3D打印對制備線材的藥用輔料和載藥后的釋放行為進(jìn)行了研究，并且基于阿博格的塑料無模成型（Arburg Plastic Freeforming, APF）技術(shù)開發(fā)了熔融滴注成型（MDD）技術(shù)，但都處于早期探索階段。

4）Merck（美國默沙東）

Merck（美國默沙東）選擇使用FDM技術(shù)作為一種工具來加速具有藥物釋放需求的新藥產(chǎn)品早期開發(fā)。他們通過FDM和灌注打印結(jié)合的方式，快速制備小批量的不同釋藥特征的藥物劑型，由早期臨床試驗篩選出具有理想藥時曲線的藥物劑型原型，但到臨床中后期和商業(yè)化生產(chǎn)階段時，默沙東仍然沿用傳統(tǒng)制藥技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)。

2. 3D打印個性化制藥

除了用于藥物產(chǎn)品開發(fā)和大規(guī)模生產(chǎn)外，3D打印技術(shù)在調(diào)節(jié)藥物劑量、藥物組合和生產(chǎn)方式上的靈活性，使得它非常適用于個性化制藥，為根據(jù)患者個體需要、基因特征、疾病狀態(tài)、性別和年齡的藥物定制化生產(chǎn)提供了可能?；颊呖梢愿鶕?jù)自身實際需求定制藥片中的藥物劑量，以減少因攝入劑量過高而產(chǎn)生的個體副作用?；颊咝枰玫亩喾N藥物也可通過3D打印定制到單個藥片中，避免漏服和誤服，提高服藥順應(yīng)性。3D打印技術(shù)還可實現(xiàn)外觀、口感等的個性化定制，尤其是在兒童用藥方面，可通過打印個性化的形狀、顏色和口味的藥片提高兒童患者的服藥依從性。

在3D打印個性化制藥方向上，主要參與者是大型跨國藥企AstraZeneca（英國阿斯利康）、獨立研究機(jī)構(gòu)TNO和3家專業(yè)3D打印藥物公司FabRx、Multiply Labs和DiHeSys。主要商業(yè)應(yīng)用場景是針對醫(yī)院藥房和門診，即時打印個性化藥片，為個性化的治療劑量提供了一種快速和自動化的選擇。

1）FabRx

FabRx由英國倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London, UCL）的兩位教授Abdul Basit和Simon Gaisford在2014年創(chuàng)建，是3D打印藥物領(lǐng)域最活躍的公司之一。成立至今，他們探索和研究了各種3D打印藥物技術(shù)，包括熔融沉積成型（FDM）、光固化（SLA）、選擇性激光燒結(jié)（SLS）和半固體擠出（SSE），發(fā)表了3D打印藥物相關(guān)學(xué)術(shù)文章40余篇，并出版名為“3D Printing of Pharmaceuticals”的專業(yè)書籍。針對個性化給藥，F(xiàn)abRx開發(fā)了桌面3D打印機(jī)M3DIMAKER和軟件M3DISEEN，并于2019年9月在西班牙Santiago de Compostela一家醫(yī)院進(jìn)行了兒童臨床試驗，為患有罕見的代謝紊亂—楓糖尿病(MSUD)的兒童制備了個性化藥物劑型。FabRx新開發(fā)的直接粉末擠出（DPE）技術(shù)，可快速靈活地制備多種藥物劑型，能更好地應(yīng)用于個性化制藥場景，在未來也有可能應(yīng)用到加速藥物產(chǎn)品早期開發(fā)上。

2）TNO

荷蘭應(yīng)用科學(xué)研究組織TNO（The Netherlands Organization for Applied Scientific Research）是荷蘭國家政府在1932年成立的獨立研究機(jī)構(gòu)，在多材料復(fù)合打印和高速打印方向上有著較深的技術(shù)積累。近年來TNO開始進(jìn)軍3D打印食品和藥物領(lǐng)域，并應(yīng)用FDM, SLS, PB等3D打印技術(shù)在這個領(lǐng)域進(jìn)行了廣泛的研究和探索。和FabRx類似，TNO在3D打印藥物上的研究方向主要集中在個性化制藥，以及利用3D打印加速藥物產(chǎn)品早期開發(fā)上。他們針對藥物3D打印開發(fā)了基于FDM、SLS和PB原理的打印機(jī)。他們也把3D打印技術(shù)和可在體外模擬人類消化系統(tǒng)不同部分功能的InTESTine測試平臺結(jié)合，研究如何通過3D打印技術(shù)實現(xiàn)對藥物口服生物利用度的改善。

3）AstraZeneca

2019年，AstraZeneca（阿斯利康）宣布和全球工業(yè)噴墨技術(shù)領(lǐng)先者英國賽爾公司（Xaar）以及3D打印設(shè)備公司Added Scientific進(jìn)行合作，探索通過噴墨3D打印技術(shù)進(jìn)行臨床個性化用藥的工業(yè)化生產(chǎn)的可行性。

Multiply Labs和DiHeSys則主要致力于使用FDM技術(shù)開發(fā)個性化制藥的生產(chǎn)設(shè)備，實現(xiàn)3D打印技術(shù)在個性化藥物制備的終端應(yīng)用。

4）Multiply Labs

Multiply Labs是一家位于美國南舊金山的初創(chuàng)公司，2016年由來自麻省理工學(xué)院的工程師和米蘭大學(xué)的藥學(xué)科學(xué)家共同設(shè)立。Multiply Labs主攻個性化定制藥物和營養(yǎng)劑，通過三步法制備個性化藥物劑型，第一步利用FDM打印具有不同厚度的膠囊殼，通過改變膠囊殼的材料與厚度調(diào)節(jié)藥物釋放的時間和部位；第二步是依據(jù)第一步得到的參數(shù)制作膠囊模具，采用注塑成型（Injection Molding, IM）的方式批量生產(chǎn)膠囊殼；第三部采用自動化的填充生產(chǎn)線向膠囊殼中填充藥物或營養(yǎng)劑。不同的藥物可置于同一個膠囊的不同腔室中實現(xiàn)復(fù)方，從而提高病人的順應(yīng)性。

5）DiHeSys

初創(chuàng)公司DiHeSys Digital Health Systems于2018年成立于德國。公司的主營業(yè)務(wù)為面向醫(yī)院藥房和門診的個性化制藥，主要通過FDM技術(shù)打印制備含有多種藥物的多層片。公司計劃于2021年第一季度在歐洲醫(yī)院開展個性化給藥臨床試驗。公司同時開發(fā)和生產(chǎn)2D/3D打印機(jī)、部件和相關(guān)軟件用于銷售。DiHeSys在2020年12月份最新公開的一篇專利中，展示了一種通過噴墨打印可拼接的藥物單元制備緩控釋藥物劑型的構(gòu)思，預(yù)示著公司下一步也會在噴墨打印制藥的方向上進(jìn)行探索。

和3D打印藥物商業(yè)化產(chǎn)品開發(fā)和生產(chǎn)這個方向相比，推動3D打印技術(shù)融入個性化醫(yī)療的場景面臨著更多挑戰(zhàn)和更長的實現(xiàn)周期。但是，3D打印極高的靈活性以及按需生產(chǎn)的能力使得它在個性化制藥上的潛力也很巨大，也是未來制藥的發(fā)展方向之一。除了法規(guī)和監(jiān)管需要有重大突破，3D打印個性化藥物還需要從制藥材料、制藥流程、質(zhì)量管理、藥品銷售等多個環(huán)節(jié)進(jìn)行規(guī)范才能確保3D打印個性化藥品的安全性。

3. 藥物3D打印早期概念研究

目前，全球藥物3D打印領(lǐng)域的大多數(shù)機(jī)構(gòu)都在早期概念研究階段。大型跨國藥企如拜耳、葛蘭素史克和輝瑞主要通過設(shè)立跨部門虛擬3D打印小組，進(jìn)行全球情報調(diào)研，內(nèi)部采用商用3D打印機(jī)進(jìn)行初步研究，外部和科研機(jī)構(gòu)合作進(jìn)行課題研究和發(fā)表論文。高校研究機(jī)構(gòu)包括英國諾丁漢大學(xué)的Roberts CJ 研究組、英國中央蘭開夏大學(xué)的Alhnan MA研究組、美國密西西比大學(xué)的Repka MA研究組等，研究課題基本集中在1到2個3D打印技術(shù)領(lǐng)域，目前均處于概念期。諾丁漢大學(xué)擁有英國國家增材制造中心，其Roberts CJ 研究組的研究主要集中在使用半固體擠出（SSE）和按需噴墨打?。―OD）開發(fā)緩控釋3D打印藥物劑型，并和葛蘭素史克聯(lián)合發(fā)表相關(guān)研究成果。中央蘭開夏大學(xué)的Alhnan MA研究組和密西西比大學(xué)的Repka MA研究組的研究方向則主要集中在使用FDM聯(lián)用熱熔擠出（HME）制備3D打印藥物。

藥物3D打印行業(yè)發(fā)展態(tài)勢

1. 藥物3D打印因其快速、靈活和精準(zhǔn)控制釋放的特點，將成為制藥行業(yè)的熱點。

經(jīng)過多年的技術(shù)積累，藥物3D打印領(lǐng)域領(lǐng)軍型公司已經(jīng)顯現(xiàn)。和傳統(tǒng)制藥工藝相比，藥物3D打印技術(shù)在臨床產(chǎn)品設(shè)計、加速藥物開發(fā)和先進(jìn)生產(chǎn)制造等方面體現(xiàn)出了顯著的技術(shù)優(yōu)勢。這些新技術(shù)公司通過產(chǎn)品走通法規(guī)注冊的道路，會吸引很多傳統(tǒng)藥企使用這樣的新興技術(shù)來開發(fā)和生產(chǎn)藥物。藥物3D打印公司通過和傳統(tǒng)藥企的技術(shù)合作，共同探索更多的研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)應(yīng)用的場景，加速新技術(shù)的日臻完善和廣泛使用。

2. 藥物3D打印在規(guī)?；a(chǎn)和個性化用藥兩個方向上都展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景，商業(yè)潛力巨大。

因為個性化用藥需要突破更大的法規(guī)障礙，同時改變藥物商業(yè)流通的體系，可以預(yù)測規(guī)?；幬?D打印會首先實現(xiàn)商業(yè)化的成功。歐洲和美國法規(guī)部門都在和藥企合作，積極探索個性化用藥的指導(dǎo)原則，助力新技術(shù)解決患者因個體差異而產(chǎn)生的不同臨床需求。中國和美國在藥物3D打印規(guī)模化方向上有首發(fā)優(yōu)勢，歐洲在藥物3D打印個性化方向上的研究和應(yīng)用則更為活躍?？梢灶A(yù)判，3D打印藥物的商業(yè)化落地將發(fā)生在這些主要藥物市場國家。

3. 藥物3D打印將成為未來固體制劑開發(fā)和生產(chǎn)，以及產(chǎn)品更新迭代的重要先進(jìn)技術(shù)。

固體制劑的生產(chǎn)工藝已有100多年的歷史，全球市場規(guī)模高達(dá)數(shù)千億美元。相比其他產(chǎn)業(yè)如半導(dǎo)體、汽車等，制藥行業(yè)因其嚴(yán)格的法規(guī)監(jiān)管和技術(shù)開發(fā)的高難度，自我革新和技術(shù)迭代的速度相對較慢。藥物3D打印是可見的最有能力改變藥物制造的技術(shù)。2017年，美國FDA發(fā)布促進(jìn)新興技術(shù)用于制藥的行業(yè)指南，其中3D打印和連續(xù)化生產(chǎn)是重要的戰(zhàn)略方向。

4. 藥物3D打印是智能制藥的核心技術(shù)，將推動制藥行業(yè)邁入智能制藥新時代。

藥物3D打印是基于計算機(jī)模型的數(shù)字化生產(chǎn)技術(shù)，它構(gòu)建了數(shù)字化制藥的基礎(chǔ)。通過對藥用3D打印設(shè)備和產(chǎn)線的設(shè)計，其他先進(jìn)的信息化技術(shù)比如大數(shù)據(jù)、人工智能（Artificial Intelligent, AI）、物聯(lián)網(wǎng)（Internet of Things, IoT）以及精密的在線物理和化學(xué)檢測技術(shù)，均可用于制藥的生產(chǎn)流程和質(zhì)量管理，很多生產(chǎn)和檢測環(huán)節(jié)都通過機(jī)器人來實現(xiàn)生產(chǎn)無人化。同時，可以通過基于數(shù)據(jù)的中央控制系統(tǒng)，對全球的無人化產(chǎn)線進(jìn)行監(jiān)控、反饋和管理。3D打印藥物在研發(fā)和生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的大量工藝和檢測數(shù)據(jù)，結(jié)合技術(shù)開發(fā)中建立的模型和算法，使得大數(shù)據(jù)分析和人工智能技術(shù)在3D打印藥物開發(fā)和生產(chǎn)環(huán)節(jié)得以應(yīng)用，反饋和優(yōu)化整個流程，進(jìn)而實現(xiàn)智能化制藥。