視覺中國(guó)供圖
傳統(tǒng)制藥技術(shù)不具備良好的微觀精確控制與空間精準(zhǔn)調(diào)控能力,藥物和輔料在產(chǎn)品中的分布幾乎完全通過混合或包衣來(lái)控制,難以設(shè)計(jì)復(fù)雜的劑型。而3D打印技術(shù)的出現(xiàn),用數(shù)字化設(shè)計(jì),為藥物速釋制劑、改良型制劑以及復(fù)方制劑的開發(fā)提供了新思路。
3D打印牙齒、3D打印骨關(guān)節(jié)、3D打印心臟模型……自3D打印技術(shù)進(jìn)入醫(yī)療領(lǐng)域,這項(xiàng)技術(shù)已為人類帶來(lái)諸多驚喜。不久的將來(lái),3D打印藥物或許也將走進(jìn)我們的生活。1月24日,記者從南京三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司(以下簡(jiǎn)稱三迭紀(jì))獲悉,該公司首個(gè)3D打印藥物產(chǎn)品T19已向美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)提交新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。
在三維空間讓藥物釋放更精準(zhǔn)
3D打印又稱“增材制造”,是一種通過特定數(shù)字設(shè)計(jì),將材料分層沉積構(gòu)建成型的工藝。1986年美國(guó)加利福尼亞大學(xué)的查克·赫爾教授發(fā)明了第一臺(tái)3D打印機(jī),隨后從20世紀(jì)90年代起,很多科研機(jī)構(gòu)都開始研究如何將3D打印技術(shù)應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域,但研究進(jìn)展緩慢。
2015年7月,美國(guó)一家制藥公司研發(fā)出的3D打印全球首款抗癲癇藥物左乙拉西坦速溶片,獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。
如今,三迭紀(jì)公司研發(fā)的3D打印藥物產(chǎn)品向FDA遞交新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng),如獲批準(zhǔn),這將是FDA通過的全球第二款3D打印藥物。
“T19是一款針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。設(shè)計(jì)的目標(biāo)是患者在睡前服用T19,血液中的藥物濃度會(huì)在疾病癥狀最嚴(yán)重的早晨達(dá)到高峰,并維持一定的血藥濃度,以取得最佳的藥物治療效果。”三迭紀(jì)創(chuàng)新中心經(jīng)理鄭愉博士告訴科技日?qǐng)?bào)記者,想達(dá)到這種效果,需要通過設(shè)計(jì)藥片的三維結(jié)構(gòu),讓藥物成分在特定的時(shí)間精準(zhǔn)釋放。
如何讓藥物在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)發(fā)揮藥效,這取決于藥物的起始釋放時(shí)間和釋放速率?!捌鹗坚尫艜r(shí)間可通過調(diào)整包覆在藥芯外的可溶蝕材料的厚度來(lái)控制,而藥物的釋藥速率則可通過改變藥芯的幾何形狀和暴露面積來(lái)調(diào)節(jié)。比如高血壓、關(guān)節(jié)炎等病癥,早晨是癥狀最嚴(yán)重的時(shí)期,我們就控制藥片的結(jié)構(gòu),讓藥物釋放后達(dá)峰的時(shí)間,剛好與發(fā)病高峰期吻合。另外,通過一個(gè)藥片里多個(gè)獨(dú)立腔室的設(shè)計(jì),我們可以將不同的釋藥方式靈活組合,也可以實(shí)現(xiàn)復(fù)方?!编嵱湔f(shuō),不同的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì),可以讓藥物快速起效并持續(xù)發(fā)揮作用,提高藥物療效或降低副作用,也可以讓患者服藥變得更便利,例如原本一天吃3次的藥,就可能減少為一天一次。
降低創(chuàng)新藥研發(fā)成本
將肉眼看不到的各種藥物成分變成“聽指揮”的精靈指哪打哪,幕后的“魔法師”就是3D打印技術(shù),而“熱熔擠出沉積”(以下簡(jiǎn)稱MED)是三迭紀(jì)3D打印技術(shù)的核心。
“簡(jiǎn)單地說(shuō),就是將粉末狀的原料藥和高分子輔藥混勻并軟化或熔化成可流動(dòng)的半固體,通過對(duì)溫度和壓力的準(zhǔn)確控制,從噴嘴高精密擠出,成為可準(zhǔn)確定量的半固體藥絲。計(jì)算機(jī)控制打印平臺(tái)的三維運(yùn)動(dòng),將擠出的藥絲逐層堆積,形成預(yù)先設(shè)計(jì)好的具有內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)的藥?!编嵱湔f(shuō),MED 打印機(jī)包含多個(gè)打印站,每個(gè)打印站負(fù)責(zé)打印藥片結(jié)構(gòu)中的一個(gè)組分,通過多個(gè)打印站的協(xié)同配合實(shí)現(xiàn)多材料打印,生產(chǎn)出具有特定內(nèi)部結(jié)構(gòu)的藥片。
“從進(jìn)料到打印成型平均耗時(shí)2—6分鐘,日產(chǎn)能可達(dá)3萬(wàn)片。每個(gè)打印站含有多個(gè)打印頭,目前已經(jīng)建立了含有32個(gè)打印頭的打印站?!编嵱湔f(shuō),他們還設(shè)計(jì)了數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視控制系統(tǒng),可以在原材料的進(jìn)料、混勻、3D打印和包裝全過程中,監(jiān)測(cè)藥片的尺寸、結(jié)構(gòu)、重量和含藥均勻度,對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體和最終產(chǎn)品進(jìn)行全過程的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和生產(chǎn)反饋控制。
簡(jiǎn)潔又靈活的生產(chǎn)工藝,也讓降低新藥研發(fā)成本成為可能。鄭愉說(shuō),對(duì)于部分制藥企業(yè)來(lái)說(shuō),大成本的投入,往往未必能獲得想要的候選藥物。而3D打印技術(shù),可以在創(chuàng)新藥的研發(fā)早期,快速開發(fā)小批量的具有不同釋藥機(jī)理的處方,有助于探索創(chuàng)新藥的作用機(jī)理并快速篩選出最有效的劑型。
鄭愉介紹,目前默克、阿斯利康、默沙東等國(guó)際制藥巨頭,都在嘗試用3D打印技術(shù)進(jìn)行新藥研發(fā)。
全新的藥物劑型結(jié)構(gòu)和制備方法,也給藥品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)帶來(lái)了機(jī)遇。鄭愉表示,在原研藥的專利保護(hù)失效前,可以通過3D打印技術(shù)改進(jìn)制劑工藝,迭代新的劑型,提高藥物產(chǎn)品的療效、降低副作用,從而延長(zhǎng)藥物產(chǎn)品的生命周期,在藥物專利過期后仍享有市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。
數(shù)字化設(shè)計(jì)為藥物開發(fā)提供新思路
“傳統(tǒng)制藥技術(shù)不具備良好的微觀精確控制與空間精準(zhǔn)調(diào)控能力,藥物和輔料在產(chǎn)品中的分布幾乎完全通過混合或包衣來(lái)控制,難以設(shè)計(jì)復(fù)雜的劑型。而3D打印技術(shù)的出現(xiàn),用數(shù)字化設(shè)計(jì),為藥物速釋制劑、改良型制劑以及復(fù)方制劑的開發(fā)提供了新思路?!敝袊?guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院博導(dǎo)、教授孫敏捷說(shuō),3D打印在制藥行業(yè)的應(yīng)用,提高了該行業(yè)加工流程的靈活性。
“傳統(tǒng)的藥物加工,要先將粉末制成顆粒再壓片。這一過程涉及很多機(jī)器、生產(chǎn)線,一條生產(chǎn)線往往幾萬(wàn)元,一旦形成了固定的工藝流程,再更換設(shè)備,成本很高。但3D打印可以更換模塊和程序,原則上每一片藥都可以不同?!编嵱湔f(shuō)。
3D打印技術(shù)適合打印哪些藥物?在鄭愉看來(lái),“那些需要程序化地控制藥性釋放,以達(dá)到更好療效的藥物更適合3D打印。”
而在孫敏捷看來(lái),需要個(gè)性化給藥以及對(duì)成本不敏感的藥物,也比較適合3D打印。
MED技術(shù)僅是3D打印藥物技術(shù)的冰山一角。目前,應(yīng)用于制藥行業(yè)的3D打印技術(shù)還有黏結(jié)劑噴射技術(shù)、立體光固化成型技術(shù)等。但由于制備方法的特殊性,原材料、過程參數(shù)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)等領(lǐng)域還面臨技術(shù)挑戰(zhàn)。
孫敏捷告訴科技日?qǐng)?bào)記者,就材料而言,目前應(yīng)用于藥物制劑的3D打印材料多為聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇等經(jīng)過FDA批準(zhǔn)用于臨床的材料,但這不能充分滿足制劑設(shè)計(jì)需求,需要通過對(duì)材料改性或開發(fā)新型材料才能更好地實(shí)現(xiàn)個(gè)性化要求。
“另外不同技術(shù)原理的3D打印機(jī)對(duì)材料的要求也不同,例如熔融沉積技術(shù)需要使用熱塑性聚合物擠壓的形式制造產(chǎn)品,而立體光固化成型技術(shù)的打印材料僅限定于光敏聚合物?!睂O敏捷說(shuō)。
藥物3D打印時(shí)代,如何確保原研藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)也是孫敏捷關(guān)心的焦點(diǎn)?!霸兴幵趯@Wo(hù)期過后,利用3D打印藥物可以對(duì)原研藥進(jìn)行快速仿制,但目前3D打印技術(shù)專利被大公司壟斷,層出不窮的3D打印創(chuàng)新發(fā)明,是否會(huì)讓藥物知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)變得更加困難和復(fù)雜?”
不過,在鄭愉看來(lái),3D打印藥物是制藥行業(yè)未來(lái)的發(fā)展方向之一。他說(shuō):“從整個(gè)3D打印藥物行業(yè)來(lái)看,可實(shí)現(xiàn)規(guī)?;慨a(chǎn)的3D打印藥物技術(shù)依舊是最值得期待的突破。近幾年默克和阿斯利康等跨國(guó)藥企也紛紛開始與3D打印設(shè)備公司及高校合作,探索使用3D打印技術(shù)制備臨床試驗(yàn)藥物樣品及進(jìn)一步商業(yè)化大生產(chǎn)的可行性?!?/p>
“目前來(lái)看,短期內(nèi),3D打印技術(shù)要想完全取代傳統(tǒng)制藥技術(shù)是不可能的,但3D打印技術(shù)在工業(yè)藥劑領(lǐng)域的應(yīng)用有效地推動(dòng)了給藥系統(tǒng)的發(fā)展,必將成為未來(lái)研究的重要推力?!睂O敏捷說(shuō)。
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