南極熊從在最近發(fā)表在期刊《Materials》上的一篇文章中了解到，來自波蘭克拉科夫教育大學(xué)的研究人員討論了一種通過使用選擇性激光燒結(jié)（SLS）來開發(fā)高度載藥、強(qiáng)化的復(fù)合藥物打印小片，以開發(fā)適合藥物3D打印輔料的新方法。

△圖片來源：Panchenko Vladimir/Shutterstock.com

背景介紹

一般來講，增加藥物在胃部停留時間的主要方法是使用浮動給藥系統(tǒng)（FDDS）。近十年來，3D打印等增材制造技術(shù)已被用于創(chuàng)建藥物輸送配方。

在眾多用于構(gòu)建給藥系統(tǒng)的3D打印技術(shù)中，選擇性激光燒結(jié)（SLS）的使用是相當(dāng)少見的。此外，對粉末的利用是SLS工藝最重要的優(yōu)勢之一。

SLS制備醫(yī)藥級材料主要模式是片劑，脂肪族聚酰胺，如尼龍，是SLS的首選材料。尼龍被利用來制作阿司匹林的可溶性和整體骨架片劑。在利用SLS的3D打印藥品開發(fā)的早期，尼龍給藥方法被開發(fā)出來。

不幸的是，藥物釋放時間已經(jīng)延長到7-9天，這對于口服劑量類型時是無效的。另一個尚未解決的挑戰(zhàn)是將大劑量的活性藥物成分（API）納入打印給藥裝置中。尼龍 12 (PA12) 是一種半結(jié)晶熱塑性聚合物，由于可以使用商業(yè)染色的 PA12 粉末，因此廣泛用于 SLS。

△打印顆粒案例。(a)技術(shù)圖紙（尺寸為毫米），(b)打印的配方A（80/20/0/100）。圖片來源：Kulinowski,。

研究內(nèi)容

在這項研究中，作者介紹了利用SLS技術(shù)開發(fā)的由甲硝唑（Met）和燒結(jié)碳染色聚酰胺（PA12）制成的復(fù)合印跡。差示掃描量熱法（DSC）和紅外（IR）光譜法，以及對機(jī)械性能的評估，都被用來描述這些顆粒。此外，還評估了顆粒的功能質(zhì)量，如在USP3和USP4儀器中的藥物釋放和浮動評估。

復(fù)合材料的熱穩(wěn)定性和其成分的特性都得到了驗證。SLS 3D打印被用來制造由彈性不溶于水的PA12網(wǎng)狀物和高濃度的Met結(jié)晶組成的復(fù)合打印件，還演示了在溶解過程中添加滲透劑的情況。此外，該團(tuán)隊還說明了確定3D打印中使用的輔料要求和尋找適當(dāng)材料的必要性。

PA12被選為包含Met的相應(yīng)燒結(jié)基質(zhì)片的輔料。利用FDDS作為工作實例，證明了創(chuàng)建聚合物強(qiáng)化和高藥物負(fù)荷復(fù)合配方的可行性。評估了惰性三維SLS打印輔料的特性，即尼龍用于Met的融入。對擴(kuò)展的體外藥物釋放特性進(jìn)行了研究，并評估了與溶解度調(diào)整相對應(yīng)的可能的自由度。

△40倍放大的（a）配方A（80/20/0/100）的SEM圖像；（b）50倍放大的配方D（90/10/0/75）；（c）100倍放大的配方A（80/20/0/100）；（d）100倍放大的配方D（90/10/0/75）。圖片來源：Kulinowski

觀察結(jié)果

在治療劑量約為600毫克的情況下，有80%至90%的Met的打印品，硬度超過40N，質(zhì)量很好，內(nèi)部有多孔結(jié)構(gòu)，確保了漂浮。在藥物分解和漂浮過程中，有彈性的PA12網(wǎng)狀物保持了小打印品的形狀和結(jié)構(gòu)。

低含量滲透劑的加入影響了藥物的釋放，而沒有改變打印品的組成；80%的Met的釋放時間在0.5到5小時之間。由于網(wǎng)狀物占小打印品的10-20%，所以可以包括高治療性的API劑量，如約600毫克的Met。盡管脆性藥物成分的濃度很高，但仍達(dá)到了良好的機(jī)械特性。配方D只包括10% v/v的PA12，在最初的2小時內(nèi)釋放了大約80%的Met。

所開發(fā)的藥物輸送系統(tǒng)，當(dāng)與打印品的潛在胃粘性結(jié)合時，有可能治療幽門螺桿菌。DSC測量顯示了粉末混合物和小顆粒的熱性能的差異。添加少量的滲透劑，如2% v/v的NaCl，可以影響PA12/Met復(fù)合顆粒的藥物溶解。

△USP3裝置中3D打印小片的Met的平均釋放曲線（n= 3）。圖片來源：Kulinowski

結(jié)論

總之，本研究闡明了使用SLS制備一種由彈性不溶性PA12網(wǎng)狀物組成的復(fù)合材料，其中加載有高比例的脆性（結(jié)晶）Met。藥物-輔料組合被證明在DSC曲線方面會產(chǎn)生復(fù)雜的熱效應(yīng)，在選擇打印參數(shù)時應(yīng)考慮到這一點，這也為為塑造和修改藥物釋放曲線提供了一個新的自由度。

作者強(qiáng)調(diào)，需要確定3D打印中使用的輔料的要求，并尋找合適的材料。他們還認(rèn)為，可以利用所開發(fā)的想法來設(shè)計其他的打印顆粒配方。

參考文獻(xiàn)

Kulinowski, P., Malczewski, P., ?aszcz, M., et al. Development of Composite, Reinforced, HighlyDrug-Loaded Pharmaceutical Printlets Manufactured by Selective Laser Sintering—In Search of RelevantExcipients for Pharmaceutical 3D Printing. Materials 15(6) 2142 (2022).

https://www.mdpi.com/1996-1944/15/6/2142