“從本質(zhì)來看，現(xiàn)在的制劑技術(shù)是工業(yè)2.0時(shí)代的產(chǎn)物，即等材制造；而3D打印藥物技術(shù)是工業(yè)4.0時(shí)代的產(chǎn)物。”近日，南京三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平博士向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者介紹，3D打印技術(shù)應(yīng)用于制藥行業(yè)天然具有數(shù)字化屬性。

相比傳統(tǒng)制劑技術(shù)，3D打印技術(shù)的數(shù)字化設(shè)計(jì)和制造的高靈活性在制藥上展現(xiàn)出優(yōu)勢，如可根據(jù)疾病機(jī)制和藥物機(jī)理設(shè)計(jì)藥物劑型，包括制劑產(chǎn)品的外部形狀和內(nèi)部結(jié)構(gòu)、原輔料比例、藥物的釋放曲線等，也可實(shí)現(xiàn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)制劑的快速生產(chǎn)。

因其快速、靈活和精準(zhǔn)控制釋放的特點(diǎn)，藥物3D打印在規(guī)模化生產(chǎn)和個(gè)性化用藥兩個(gè)方向上具備廣闊的應(yīng)用前景，也將推動制藥行業(yè)邁入智能制藥新時(shí)代。

成森平指出，跟產(chǎn)品類公司路徑完全不一樣，平臺技術(shù)型公司基本要靠一己之力從科學(xué)到技術(shù)，技術(shù)到產(chǎn)品，產(chǎn)品到法規(guī)，法規(guī)到商業(yè)化，商業(yè)化到資本化，走通一個(gè)全鏈條。

“工業(yè)4.0時(shí)代產(chǎn)物”

1996年麻省理工學(xué)院材料科學(xué)與工程學(xué)院教授Michael Cima首次報(bào)道了粉末粘結(jié)3D打印技術(shù)可應(yīng)用于制藥。從那時(shí)起，制藥公司和研究機(jī)構(gòu)對3D打印在制藥領(lǐng)域的探索熱情逐漸高漲。

2015年，美國3D打印公司Aprecia開發(fā)的全球首款3D打印藥物——治療癲癇的SPRITAM（左乙拉西坦）獲美國FDA批準(zhǔn)上市，并于次年正式走向市場。繼SPRITAM之后，2021年1月，中國3D打印藥物公司三迭紀(jì)的首款產(chǎn)品T19獲得美國FDA的新藥臨床試驗(yàn) (IND) 批準(zhǔn)，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，預(yù)計(jì)將于2023年向美國FDA遞交上市申請。

成森平介紹，在數(shù)字化優(yōu)勢方面，3D打印技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)數(shù)字化的藥物開發(fā)方法，智能化的生產(chǎn)模式，可實(shí)現(xiàn)程序化精準(zhǔn)控制藥物釋放?！皬谋举|(zhì)來看，現(xiàn)在的制劑技術(shù)是工業(yè)2.0時(shí)代的產(chǎn)物，即等材制造；而3D打印藥物技術(shù)是工業(yè)4.0時(shí)代的產(chǎn)物，通過把計(jì)算機(jī)上的藍(lán)圖變成實(shí)物，具有數(shù)字化的屬性，所以將3D打印技術(shù)應(yīng)用于制藥行業(yè)也天然具有數(shù)字化屬性。”

相比傳統(tǒng)制劑技術(shù)，3D打印技術(shù)的數(shù)字化設(shè)計(jì)和制造的高靈活性在制藥上展現(xiàn)出優(yōu)勢，如可根據(jù)疾病機(jī)制和藥物機(jī)理設(shè)計(jì)藥物劑型，包括制劑產(chǎn)品的外部形狀和內(nèi)部結(jié)構(gòu)、原輔料比例、藥物的釋放曲線等，也可實(shí)現(xiàn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)制劑的快速生產(chǎn)。

具體來看，不同的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，可提高藥物療效或降低副作用。3D打印的藥物具有復(fù)雜的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，通過藥片內(nèi)部的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)來精準(zhǔn)的控制藥物釋放，從而滿足各種各樣的臨床需求。舉例來說，起始釋放時(shí)間可通過調(diào)整包覆在藥芯外的可溶蝕材料的厚度來控制，而藥物的釋藥速率可通過改變藥芯的幾何形狀結(jié)構(gòu)和暴露面積來調(diào)節(jié)，讓藥物釋放后達(dá)峰的時(shí)間，與發(fā)病高峰期吻合。另外，通過一個(gè)藥片里多個(gè)獨(dú)立腔室的設(shè)計(jì)，也可將不同的釋藥方式靈活組合，實(shí)現(xiàn)復(fù)方。

因其快速、靈活和精準(zhǔn)控制釋放等特點(diǎn)，3D打印藥物在規(guī)模化生產(chǎn)和個(gè)性化用藥兩個(gè)方向上具備廣闊的應(yīng)用前景。

據(jù)了解，一粒3D打印藥片打印成型平均耗時(shí)只需兩、三分鐘。此外，由于精準(zhǔn)進(jìn)料，可以大幅度提高藥物原材料的使用率，降低成本。

成森平還指出，3D打印是一個(gè)可以實(shí)現(xiàn)個(gè)性化藥物生產(chǎn)的工具。“我們預(yù)測在接下來10—20年，3D打印技術(shù)只是個(gè)性化藥物中一個(gè)必要但不是充分的條件，還需要有跟疾病相關(guān)和藥物作用機(jī)制很多的科學(xué)積累，特別是數(shù)字醫(yī)學(xué)這些積累，所以要有大量數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)，然后才有可能為個(gè)人去提供專門定制化的藥物?！?/p>

3D打印藥物難點(diǎn)在哪？

3D打印藥物難點(diǎn)在哪？成森平表示，一是技術(shù)的走通；實(shí)際上，做3D打印藥物是底層的制藥技術(shù)，不是一種技術(shù)的微創(chuàng)新，意味著在全部技術(shù)能力都要走通，包括開發(fā)專為制藥研制的3D打印設(shè)備，打印材料的研究體系，以及3D打印新型制劑的研究方法。此外，還要研究用該技術(shù)開發(fā)的新型制劑在體外體內(nèi)的機(jī)制問題，這樣才算做到真正完成第一步，即技術(shù)的走通。

但如何利用該技術(shù)幫助藥企更好地開發(fā)產(chǎn)品，推動行業(yè)智能化則充滿挑戰(zhàn)。成森平進(jìn)一步指出，藥物3D打印技術(shù)是技術(shù)和手段，至于用其開發(fā)何種產(chǎn)品其實(shí)是商業(yè)的選擇。“廣義上來說，無論對于新分子藥、改良型藥物，還是仿制藥，3D打印藥物都可以有所作為，但從商業(yè)回報(bào)上來看，我們主要做新分子藥和改良型藥物，產(chǎn)品都是全球化產(chǎn)品。”

二是把各國的法規(guī)路徑走通；有了技術(shù)之后，還需要通過產(chǎn)品能夠把每個(gè)國家，或者某些特定國家的法規(guī)路徑走通。因?yàn)橹扑幮袠I(yè)是一個(gè)強(qiáng)監(jiān)管的行業(yè)，在任何一個(gè)國家上市都要經(jīng)過這個(gè)國家藥監(jiān)法規(guī)部門的審批，且新的制藥技術(shù)審批過程極其嚴(yán)苛。

此外，成森平還表示，除走通技術(shù)、產(chǎn)品、法規(guī)外，還需走通商業(yè)化，甚至是資本化路徑?！案a(chǎn)品類公司路徑完全不一樣，平臺技術(shù)型公司基本要靠一己之力從科學(xué)到技術(shù)，技術(shù)到產(chǎn)品，產(chǎn)品到法規(guī)，法規(guī)到商業(yè)化，商業(yè)化到資本化，做完一個(gè)全鏈條?！?/p>

成森平指出，做完一個(gè)全鏈條，首先需要很長時(shí)間，第二需要很多錢，第三需要非常強(qiáng)的創(chuàng)新創(chuàng)造能力，第四需要公司強(qiáng)大的運(yùn)營能力。因此，3D打印藥物賽道有天然的壁壘，不會有很多公司會扎堆進(jìn)入；但只要成功，便會形成技術(shù)和專利壟斷，帶來巨大的商業(yè)紅利。

Aprecia產(chǎn)品SPRITAM 是基于粉末粘結(jié)技術(shù)，該藥由層積制成，內(nèi)部有很多孔隙，僅需口腔內(nèi)唾液即可迅速溶解；而三迭紀(jì)采用的是其獨(dú)創(chuàng)的 MED（熱熔擠出沉積）3D 打印技術(shù)。

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粉末粘結(jié)打?。≒B）最早被應(yīng)用到制藥領(lǐng)域，已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，可用于制備熱穩(wěn)定性差的藥物，并能實(shí)現(xiàn)非常高的載藥量，打印的藥片具有疏松多孔的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。熱熔擠出沉積（MED）打印可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動的半固體，通過精密的擠出機(jī)構(gòu)，以及對材料溫度和壓力的準(zhǔn)確控制，將含藥熔融體以高精度擠出，層層打印成型，制備成預(yù)先設(shè)計(jì)的三維結(jié)構(gòu)藥物制劑。

成森平介紹，在第一個(gè)階段，MED技術(shù)主要用來做小分子藥物，90%以上的小分子都可以適用；盡管三迭紀(jì)也在探索一些生物藥。

另外，成森平指出，輔料的選擇上，盡管有100多種高分子材料，但并沒有相應(yīng)工藝體系下的研究數(shù)據(jù)，因此不能直接把這些材料曾經(jīng)的研究成果直接用在MED的領(lǐng)域。

據(jù)了解，三迭紀(jì)的首款藥物T19就是由其MED技術(shù)開發(fā)而成。T19是根據(jù)時(shí)辰治療學(xué)原理，針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀的晝夜節(jié)律變化自主設(shè)計(jì)開發(fā)的3D打印藥物?；颊咚胺肨19，血液中的藥物濃度會在疼痛、關(guān)節(jié)僵硬及功能障礙等疾病癥狀最嚴(yán)重的早晨達(dá)到高峰，并維持其日間血藥濃度，可實(shí)現(xiàn)藥物釋放的最佳效果。